甲基苯丙胺（METH，俗称“冰毒”）是一种强效中枢神经系统兴奋剂，属于《麻醉药品及精神药品品种目录》中严格管制的第一类精神药品。其毒性的核心机制是导致突触间隙多巴胺显著积累，通过氧化反应产生过量的活性氧，从而导致线粒体功能障碍，表现为其结构和功能的全面异常。

通常被认定为细胞内的能量分子ATP，也具有细胞外功能，当其以ATP或其代谢产物腺苷（ADO）的形式存在时，可作为神经递质，影响精神状况和药物成瘾。线粒体ATP合酶的核心组成部分F1亚基α（ATP5A1）是ATP合成机制的一个组成部分，在多种成瘾模型中表达均显著降低，这使其成为一个潜在的成瘾生物标志物，是一个值得探究的METH成瘾治疗靶点。

大麻中的主要活性化合物大麻二酚（CBD）在多种精神疾病中具有潜在功效，最近还有研究表明，CBD对于METH成瘾也具有潜在的治疗作用，能够降低METH的病理性表现（如寻求行为）和复发风险。此外，CBD还能够有效恢复线粒体功能并减少氧化应激和炎症，证明其在治疗代谢和神经炎症性疾病方面具有巨大潜力。然而CBD通过线粒体功能相关通路治疗METH使用障碍和病理影响的潜在机制尚未完全阐明。

图1  图形摘要

2025年8月20日，中国科学院长春应用化学研究所化学生物学实验室王晓辉研究团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.6）发表了题为“Cannabidiol alleviates methamphetamine addiction via targeting ATP5A1 and modulating the ATP–ADO–A1R signaling pathway”的研究文章。研究利用光亲和ABPP技术筛选鉴定CBD的直接靶点正是ATP5A1，二者结合而抵消METH诱导的ATP5A1泛素化，并增强ATP合酶的组装，进而预防METH诱导的线粒体损伤。CBD通过增强ATP合成，促进ATP释放到细胞外并代谢为腺苷，激活A1受体信号通路，从而抑制METH诱导的神经元兴奋和成瘾行为。

图2  技术路线及关键结果

总结与讨论

本研究在以往的研究基础上，进一步探究阐明了活性化合物大麻二酚对于冰毒成瘾的治疗作用和分子机制。利用光亲和ABPP技术“钓出”了其关键靶点是线粒体ATP合酶的一个亚基ATP5A1，从而对抗冰毒诱导的线粒体障碍，并通过下游信号通路抑制冰毒诱导的神经元过度活化和成瘾行为。鉴于线粒体功能障碍是多种神经精神疾病（如阿尔兹海默症、帕金森综合征等）的共同病理特征，证明大麻二酚可能具有更为广泛的治疗前景。

本研究采用的光亲和ABPP是在炔基标记的点击化学探针基础上引入一个光亲和基团（如二苯甲酮、双吖丙啶等）进行靶点蛋白筛选的技术。将光亲和探针与靶细胞共孵育后，会产生高活性自由基中间体，在特定波长的紫外光照射下与靶点蛋白共价结合，再通过点击化学反应将结合上靶点蛋白的小分子探针共价连接到带有叠氮的磁珠上，可以加强靶点蛋白的抓取能力。进一步，再通过磁珠离心获取小分子靶向结合的靶点蛋白并进行质谱检测。

该技术的优势在于其灵敏度高，低丰度蛋白检出友好，还能够捕获瞬时结合与弱结合蛋白；能够在活细胞水平上进行靶点筛选，保留生理状态下的分子与蛋白相互作用。光交联ABPP突破了传统筛靶方法的局限性，为揭示药物与靶点之间瞬时性、非共价的相互作用提供了强大而精准的筛选工具，是现代创新药物研发和物质基础研究中不可或缺的技术之一。

达吉特已经合成了数百种炔基和光交联基团标记的小分子，可以支持研究人员在各类细胞中利用ABPP和isoTOP-ABPP技术快速钓取疾病相关特异性功能靶点。

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